來源：生物世界 2023-06-05 10:36
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隨著經濟發展和生活水平的提高，在全世界范圍內，肥胖已經成為了一個主要公共健康問題。據世界衛生組織（WHO）統計，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年超重或肥胖
隨著經濟發展和生活水平的提高，在全世界范圍內，肥胖已經成為了一個主要公共健康問題。據世界衛生組織（WHO）統計，全球有近20億人超重或肥胖，從1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年超重或肥胖相關死亡人數高達280萬。
肥胖，是因機體能量代謝失衡導致的體內脂肪過多堆積，脂肪主要分為兩類：白色脂肪和褐色脂肪，白色脂肪負責儲存能量，褐色脂肪負責產熱耗能。而褐色脂肪是由于其獨特的解偶聯蛋白1（UCP1）的表達而產熱耗能。
2023年5月31日，劍橋大學和賓夕法尼亞大學的研究人員在 Science 子刊 Science Advances 上發表了題為：Structural basis of purine nucleotide inhibition of human uncoupling protein 1 的研究論文。
該研究首次解析了解偶聯蛋白1（UCP1）的蛋白結構，并揭示了嘌呤核苷酸抑制人UCP1的結構基礎，這有助于開發人工激活UCP1的治療方法，以燃燒脂肪和多余熱量的藥物，從而對抗肥胖和糖尿病奠定了基礎。
我們的身體中，除了白色脂肪，還有褐色脂肪。白色脂肪負責儲存能量，過多的白色脂肪會導致肥胖，而褐色脂肪則負責產熱耗能，幫助維持體溫，其中UCP1發揮關鍵作用。當被脂肪酸激活時，UCP1催化質子穿過線粒體內膜泄漏，使褐色脂肪細胞中的線粒體產熱耗能。而嘌呤核苷酸則會結合并抑制UCP1，通過一種尚不清楚的分子機制調節質子泄漏，從而抑制褐色脂肪細胞中的線粒體產熱耗能。
許多研究集中在增加褐色脂肪水平以及將白色脂肪轉化為褐色脂肪，從而燃燒更多熱量、對抗肥胖等代謝疾病。然而，即使擁有了更多褐色脂肪，也需要啟動UCP1才能更好的燃燒熱量，由于我們對UCP1蛋白結構細節的了解，因此相關研究一直受到阻礙。
在這項最新研究中，研究團隊利用賓夕法尼亞大學的冷凍電鏡平臺，首次解析了UCP1高分辨率結構。
以前認為UCP1以二聚體的形式存在并發揮作用，但天然UCP1被證明是以單體存在的。每個UCP1單體結合一個嘌呤核苷酸以穩定蛋白質，特別是在pH值低于6.5時，親和力最高。然而，質子泄漏發生的分子細節以及調節因子如何結合以調控UCP1的活性仍未得到解決。
該研究解析了受三磷酸鳥苷（GTP）抑制的人UCP1蛋白結構，這些細節揭示了嘌呤核苷酸與UCP1結合并抑制了UCP1用來促進質子泄漏的構建變化。
人UCP1蛋白的GTP結合位點
研究團隊表示，這項研究揭示了嘌呤核苷酸是如何結合以阻止UCP1的活性，更重要的是，這種結構的解析為開發激活UCP1的療法，從而治療肥胖和糖尿病等代謝疾病奠定基礎。
